ANTIBIOTIK BETA -LACTAM

PENICILLIN
               Peniciline dan cephalosporins adalah antibiotik utama yang menghambat sintesis dinding sel bakteri. Kedua unsur ini disebut beta-lactam karena cincin empat-anggota luar biasa yang biasanya terdapat untuk semua anggotanya. Kedua kelas beta-lactam ini meliputi beberapa agen paling efektif, yang banyak dipergunakan, dan dapat diterima untuk pengobatan infeksi mikroba. Vancomycin, fosfomycin, dan bacitracin juga menghambat sintesis dinding sel tetapi berbagai alasan tidak sama pentingnya seperti obat-obat beta-lactam. Toksitas selektif obat-obat yang dibahas dalam bab ini terutama berhubungan dengan aksi khususnya pada sintesis strktur sel yang unik bagi mikroorganisme. Lebih dari 60 antibiotik yang beraksi sebagai penghambat sintesis dinding sel sekarang sudah banyak tersedia, dengan spektra aktivitas khusus yang memudahkannya dipakai untuk berbagai aplikasi klinis.
          Munculnya resistansi mikroba menghadapi tantangan kontak untuk penggunaan obat-obat antimikroba. Mekanisme yang mendasari resistansi mikroba untuk penghambat sintesis dinding sel meliputi produksi enzim pengaktivasi-antibiotik, perubahan-perubahan pada struktur reseptor target, dan penurunan permeabilitas selaput sel mikroba untuk antibiotik. Strategi yang dirancang untuk menghambat resistansi mikroba meliputi penggunaan agen adjunctive yang dapat melindungi inaktivasi antibiotik, penggunaan kombinasi antibiotik, pengenalan derivatif kimia baru dari antibiotik lama, dan usaha-usaha untuk menghindarkan penggunaan yang tidak syah atau penyalahgunaan antibiotik.

A. Klasifikasi : Semua penicilin adalah turunan dari asam 6-aminopenicillin dan mengandung struktur cincin beta-lactam yang esensil untuk aktivitas antibakteri. Subkelas penicilin memiliki unsur-unsur kimia tambahan yang menunjukkan perbedaan dalam aktivitas antimikroba, kerentanan terhadap asam dan hydrolysis enzim, dan biosdisposisi.

B. Farmakokinetik: Penicilin bervariasi dalam hal resistansinya kepada asam lambung dan sebab itu bervariasi dalam bioavailabilitas oralnya. Mereka adalah senyawa polar dan tidak dimetabolisasi secara ekstensif. Mereka biasanya diekskreasi tidak berubah dalam urin via filtrasi glomer dan sekresi tubular, yang mana proses selanjutnya dihambat oleh probenecid. Ampicillin dan nafcillin sebagian diekskresi pada empedu. Paruh-umur plasma penicilin bervariasi dari setengah jam sampai 1 jam. Procain dan bentuk benthamine penicilin G diberikan secara intramuskular dan memiliki paruh-umur yang panjang karena obat aktif dilepaskan dengan sangat lambat kedalam aliran darah. Sebagian besar penicilin melintas rintangan blood-brain hanya bilamana meninges mengalami peradangan.

C. Mekanisme Aksi dan Resistansi. Antibiotik beta-lactam adalah obat-obat baktericida. Antibiotik ini beraksi menghambat sintesis dinding sel dengan tahap-tahapan berikut (Gambar 43-2): (1) pengikatan obat ke reseptor khusus (protein pengikat-penicilin, PBP) yang terletak dalam membran cytoplasmik; (2)penghambatan enzim transpetidase yang beraksi untuk mengcross-link rantai linier peptidoglycan yang membentuk bagian dinding sel; dan (3) aktivasi enzim autoklatik yang menyebabkan lesi pada dinding sel bakteri.
Hydrolis enzimatik cincin beta-lactam menyebabkan hilangnya aktivitas antibakteri. Formasi beta-lactamase (penicillinase) oleh sebagian staphylococci dan organisme-organisme gram-negative selanjutnya merupakan mekanisme utama resistansi bakteri. Penghambat enzim bakteri ini (misalnya, asam clavulanic, sulbactam, tazobactam) kadang kala dipergunakan bersama dengan peniciline untuk mencegah inaktivasinya. Perubahan struktur pada PBP target adalah mekanisme lain resistansi dan penyebab resistansi methicilin dalam staphylococci dan untuk resistansi kepada penicilin G pada pneumococci. Pada sebagian gram-negative rod (misalnya, Pseudomona aeruginosa) mengubah struktur porin pada membran luar bisa berpengaruh kepada resistansi dalam penghambatan akses penicilin ke PBP.

D. Kegunaan Klinis

1. Spektrum sempit, agen penicillinase-susceptible: Peniciline G adalah prototip subkelas penicilin yang  memiliki spektrum aktivitas antibakteri terbatas dan rentan kepada beta-lactamases. Kegunaan klinis meliputi terapi infeksi yang disebabkan oleh streptococci biasa, meningococci, gram-positive bacilli, dan spirochetes. Banyak regangan pneumococci adalah resistan kepada peniciline. Sebagian besar regangan Staphylococcus aureus dan sejumlah regangan penting lain dari N gonorrhoene adalah resistan via produksi beta-lactamases. Meskipun tidak cocok lagi untuk pengobatan gonorrhea, penicilin G tetap merupakan obat pilihan untuk sipilis. Aktivitas terhadap entercocci ditingkatkan oleh antibiotik aminoglycoside. Penicilin V adalah obat oral yang dipakai terutama untuk infeksi oropharyngeal.

2. Spektrum sangat sempit, obat penicillinase-resistant. Sub-kelas peniciline ini meliputi methicillin (prototip), nafcillin, dan oxacillin. Kegunaan pokoknya adalah pada pengobatan infeksi staphyloccocus yang dikenal atau dicurigai. Methicillin-resistant staphylococci (MRSA) adalah resistan terhadap anggota lain subkelompok ini dan bisa resistan terhadap obat antimikroba multipel.
3. Spektrum lebih luas, obat-obat penicllinase-susceptible:
a. Ampicillin dan amoxicillin. Obat-obat ini terdiri dari sub-gugus peniciline yang memiliki spektrum aktivitas antibakteri yang lebih luas ketimbang penicilin G tetap tetap rentan kepada penicillinase. Kegunaan klinisnya meliputi indikasi yang serupa dengan penicilin G dan juga infeksi karena enterococci, Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Proterius mirabilis, Hamemophilus influenzae, dan Moraxella catarrhalis, walaupun regangan resistan terjadi. Bilamana dipakai bersama dengan penghambat penicillinase (asam clavulanic, dsb), aktivitas antibakterinya naik. Pada infeksi enterococcal dan listerial, ampicilline adalah synergistik dengan aminoglycosides.
b. Piperacillin dan ticarcillin. Obat-obat ini memiliki aktivitas terhadap gram-negative rods, termasuk spesis pseudomonas, enterobacter, dan pada kasus tertentu spesis klebsiella. Sebagian besar obat dalam sub-gugus ini memiliki aksi synergistik bilamana digunakan dengan aminoglycosides terhadap organisme tersebut. Piperacillin dan ticarcillin rentan terhadap penicillinases dan sering dipakai bersama dengan penghambat penicillinase untuk menaikkan aktivitasnya.

E. Toksitas
1. Alergi : Reaksi alergi meliputi urticaria, prutitus berat, demam, bengkak persendian, anemia hemolytic, neprhtitis, dan anaphylaxys. Sekitar 5-10% orang dengan riwayat masa lalu reaksi penicilin mempunyai reaksi alergi bilamana diberikan penicilin kembali. Methicillin menyebabkan nephritis lebih sering daripada yang disebabkan peniciline lain, dan nafcillin dihubungkan dengan neuotropenia. Determinan-determinan antigen meliputi produk degradasi peniciline seperti asam penicollic. Cross-allergenicity lengkap antara peniciline yang berbeda bisa dianggap ada. Ampicilline sering menyebabkan ruam kulit maculopapuler yang bisa saja bukan sebagai reaksi alergi.
2. Gangguan gastrointestinal : Nausea dan diare bisa terjadi dengan peniciline oral, khususnya dengan ampicillin. Rangsangan gastrointestinal bisa disebabkan oleh iritasi langsung atau oleh pertumbuhan organisme gram-positive atau yeast yang berlebihan. Ampicilline sudah terimplikasi pada colitis pseudomenbrane.
3. Toksitas kation: Efek racun dari Na+ atau K+ bisa terjadi dengan dosis tinggi garam penicilline dipakai pada pasien penderitas penyakit kardiovaskuler atau penyakit ginjal.

Cephalosporins
A. Klasifikasi : Cephalosporins adalah turunan dari asam 7-aminocephalosporanic dan mengandung struktur cincin beta-lactam. Banyak anggota gugus ini dipakai dalam keperluan klinis. Mereka berbeda dalam akltivitas antibakterinya dan diperuntukan sebagai obat generasi pertama, kedua, ketiga, atau keempat menurut urutan pengenalannya dalam kegunaan klinis.

B. Farmakokinetik: Beberapa cephalosporins tersedia untuk keperluan oral, tetapi sebagian besar diberikan secara parenteral. Cephalosporins dengan rantai-samping bisa mengalami metabolisme hepatik, tetapi mekanisme eliminasi utamanya untuk obatdalam kelas ini adalah ekskresi ginjal via sekresi tubular aktif. Cefoperazone dan cetriaxone terutama diekskresi dalam empedu. Sebagian besar cephalosporins generasi pertama dan generasi kedua tidak masuk cairan cerebrospinal bilamana meninges mengalami peradangan.

C. Mekanisme Aksi dan Resistansi. Cephalosporins mengikat PBP pada selaput sel bakteri guna menghambat sintesis dinding sel bakteri dengan mekanisme yang sama dengan yang terjadi pada penicillin. Cephalosporins adalah baktericida terhadap organisme rentan.
Perbedaan struktur dari penicilline mengakibatkan cephalosporins kurang rentan kepada penicillinase yang disebabkan oleh staphyloccoci, tetapi banyak bakteria resistan terhadap produksi beta-lactamase lain yang dapat mengaktivasi cephalosporins. Resistansi juga dapat terjadi akibat dari penurunan permeabilitas selaput kepada cephalosporins dan dari perubahan-perubahan PBP. Methicillin-resistant staphylococci juga resisten kepada sebagian besar cephalosporins.

D. Kegunaan Klinis :
1. Obat generasi-pertama: Cefazolin (parenteral) dan cephalexin (oral) merupakan contoh sub-gugus ini. Obat-obat ini aktip terhadap gram-positive cocci, termasuk staphylococci dan streptococci biasa. Banyak regangan E coli dan K pneumoniare juga sensitif atau peka. Kegunaan klinis meliputi pengobatan infeksi yang disebabkan oleh organisme-organisme ini dan prophylaxis bedah dalam kondisi pilihan lain. Obat-obat ini memiliki aktivitas mnim al terhadap gram-negative cocci, enterococci, methicillin-resistant staphylococci, dan sebagian besar gram-negative rod.
2. Obat generasi kedua: Obat dalam sub-gugus ini biasanya kurang aktivitasnya terhadap organisme gram-positif ketimbang obat generasi pertama tetapi memiliki cakupan gram-negatip lanjut. Perbedaan yang menyolok pada aktivitas terjadi dinatara obat-obat dalam sub-gugus ini. Contoh-contoh kegunaan klinisnya meliputi infeksi yang disebabkan oleh bakteroides fragilis (cefotetan, cefoxitin), dan H. Influenzae atau Moraxella catarrahlis (cefurroxime, cefaclor).
3. Obat generasi ketiga : Ciri khusus obat generasi ketiga meliputi peningkatan aktivitas terhadap organisme gram negatip yang resistan terhadap obat beta lactam lain dan kemampuan untuk menembus rintangan blood-brain (kecuali ceforperazone dan cefixime). Sebagian besar aktif terhadap H. Influenza dan neisseria. Serratia marcescens, dan regangan penghasil beta-lactamase H. Influenza dan neisseria. Obat-obat individual juga memiliki aktivitas terhadap pseudomonas (ceftazidime) dan B. fragulis (ceftizoxime). Obat-obat dalam sub-gugus ini biasanya dipersiapkan untuk pengobatan infeksi serius, misalnya, mengingitis bakteri. Centriaxone dan cefixime, obat pilihan untuk gonorrhea saat ini, adalah pengecualian. Demikian juga, pada media otitis akut, satu suntikan ceftriaxone sama efektifnya dengan 10 hari pengobatan berturut-turut dengan amoxicillin atau cefaclor.
4. Obat generasi keempat : Cepipime lebih rentan kepada beta-lactamase yang disebabkan oleh organisme gram-negatif, termasuk enterobacter, haemophilus, dan neisseria. Cefipime menggabungkan aktivitas gram-positif agen generasi pertama dengan spektrum gram negatip cephalosporins generasi ketiga yang lebih luas.

E. Toksitas
1. Alergi : Cephalosporins menyebabkan sejumlah reaksi alergi dari rash (ruam) kulit ke kejutan anaphylactis. Reaksi-reaksi lebih jarang terjadi dengan cephalosporins ketimbang dengan penicillins. Hypersensitivitas-silang komplet antara cephalosporins yang berbeda harus dianggap ada. Reaktivitas silang antara penicillin dan cephalosporins adalah tidak lengkap (5-10%), maka pasien penderita alergi-penicillin kadang kala diobat dengan baik dengan cephalosporins. Namun, pasien dengan riwayat anaphylaxis penicillins harus tidak diobati dengan cehalosporins.

2. Efek buruk lain: Cephalosporins bisa menimbulkan keluhan pada lokasi injeksi intramuskular dan phlebitis setelah penatalaksanaan intravene. Mereka bisa meningkatkan nephrosisitis aminoglycosides bilamana keduanya diberikkan bersama-sama. Obat yang mengandung gugus methylthotetrazole menyebabkan hypoprothrombinemia dan bisa menimbulkan reaksi mirip-disulfiram dengan ethanol. Moxalactam juga menurunkan fungsi platelet dan bisa menimbulkan pendarahan yang tajam.

OBAT BETA LACTAM LAIN

A. Aztreonam : Astreonam adalah monobactam yang resistant terhadap beta-lactamase yang disebabkan oleh gram-negatove rod tertentu, termasuk klebsiella, pseudomonas, dan serratia. Obat ini tidak punya aktivitas terhadap bakteri gram negatip atau anaerobes. Obat ini adalah penghambat sintesis dinding sel, terutama mengikat PBP3, dan sinergik dengan aminoglycoside.
Aztreonam diberikan secara intraven dan dieliminasi via srekresi tubular. Paruh-hidupnya diperpanjang dalam kegagalan ginjal. Efek buruk meliputi rangsangan gastrointestinal dengan kemungkinan superinfeksi, vertigo dan sakit kepala, dan hepatotoksitas jarang. Walaupun ruam kulit bisa terjadi. Tidak ada allgernitas silang dengan penicilline.

B. Imipenem dan meropenem : Obat-obat ini adalah carbapenem dengan kerentanan rendah kepada beta-lactamase. Obat ini memiliki aktivitas luas terhadap gram positive cocci, gram negative rod, dan anaerobes. Imipenem diberikan secara parental dan khususnya berguna untuk infeksi oleh organisme yang resistan terhadap antibiotik lain.
Imipenem dengan cepat inaktivasi oleh dehydropeptidase ginjal I dan diberikan dengan kombinasi tetap bersama cilastatin, penghambat enzim ini. Cilastatin meningkatkan paruh-umur plasma imipenem dan menghambat formasi metabolite nephrototix secara potensial.
Efek buruk imipenem-cilastatin meliputi distres gastrointestinal, ruam kulit, dan level plasma sangat tinggi, toksitas CNS. Ada allergenisitas-silang parsial dengan peniciline. Meropenem mirip dengan imipenem kecuali tidak termetabolisasi oleh dehydropeptidases ginjal.

C. Penghambat beta-lactamase : asam claulanic, sulbactam, dan tazobactam dipakai dengan kombinasi tetap dengan penicillin hydrolyzable tertentu. Mereka aktip sekali terhadap beta-lactamase plasmi-encoded tertentu seperti yang disebabkan oleh gonococci, strepcocci, E. coli, dan H. influenza. Mereke bukan merupakan penghambat yang baik untuk beta-lactamases kromose yang terbentuk oleh enterobacter dan pseudomonas.


B. Gnrh analognya dengan reduksi dari gonadotropin terutama LH untuk mengurangi produksi dari testosteron . ini dapat efektif dan pandai dengan durasi yang lama dan mempunyai depot persiapan pada leuprolode atau GnRH yang antagonis similar. Analoginya digunakan pada prostat karsinoma . Selama satu minggu terapi , sebuah androgen reseptor antagonis misalnya flutamide adalah ditambahkan untuk mencegah pembedahan testosteron sintesisnya disebabkan dengan inisial aginistik aksi dari GnRH agonist dalam beberapa minggu, Testosteron produksinya jatuh pada normal dan dibawah normal.

C. 5 alpha reductase inhibitor-inhibitornya adalah testosteron dikonversikan pada dihydrotestosteron (DHT) oleh enzim alpha reduktase, pada beberapa jaringan, kebanyakan sel prostat tercatat dan folikel rambut tercatat, bergantung pada DHT lebih dari testosteron untuk stimulasi androgenik . Ezim ini diinhibisikan dengan finasteride sebuah obat yang digunakan untuk mengobati prostat jinakhiperplasiadan pada dosis rendah untuk mencegah kebotakan pada pria, karena obat tidak ikut campur pada aksi dari testosteron , ini digunakan lebih dari antiandrogen untuk menyebabkan impotensi, infertilitas dan kehilangan libido.

D. Dikombinasikan untuk kontrasepsi: kombinasi oral kontrasepsi menggunakan sebuah antiandrogenik efek ketika mereka digunakan pada wanita dengan hirsitism yang dikarenkan penambahan produksi pada androgenik steroid. Estrogen pada aksi kontrasepis pada hati ditambahkan dengan produksi pada hormon sexual digabungkan dengan globulin (SHBG) yang mana untuk mengurangi konsentrasi androgen pada darah.

E. inhibitor dari steroid sintesis: ketoconazole sebuah antijamur agen gonadal adrenal steroid sintesis. Obat telah digunakan untuk mensupress adrenal steroid sintesis pada pasien dengan steroid responsive metastatik tumor tumor.